Atlas da Saúde

O Comité Consultivo da FDA teve uma votação unânime (17-0) para aprovação acelerada do novo medicamento da Intercept, o ácido obeticólico.

A data prevista para a FDA tomar a decisão é 29 de maio de 2016. A FDA não é obrigada a seguir a orientação do Comité Consultivo, mas leva o seu conselho em consideração na revisão de medicamentos. Se aprovado, este será o primeiro novo tratamento para Colangite Biliar Primária (CBP) em quase 20 anos.

CBP é uma doença crónica do fígado, uma doença hepática auto-imune rara que afeta predominantemente mulheres com idade superior a 40 anos. Se os doentes tiverem uma resposta inadequada à única terapêutica que existe ou deixados sem tratamento, a doença normalmente progride para fibrose hepática, cirrose, insuficiência hepática e morte (se não receberem um transplante de fígado).

A Intercept está a aguardar aprovação acelerada de ácido obeticólico para o tratamento de CBP em doentes com uma resposta inadequada ou que são incapazes de tolerar, a única terapia aprovada para esta doença até à data – 20 anos.

Realizado por alguns dos maiores especialistas mundiais em saúde materna e infantil, o estudo, publicado na revista Lancet, foi apresentado na conferência do Consórcio de Universidades pela Saúde Global, que decorre em São Francisco, EUA.

As medidas em causa vão desde a melhoria dos cuidados na gravidez e no parto, ao tratamento de doenças infeciosas como a pneumonia, a diarreia ou a malária, passando pela melhoria da nutrição infantil, três áreas da saúde que, apesar de terem registado assinaláveis progressos nas últimas décadas, ainda representam milhares de mortes entre mulheres, recém-nascidos e crianças todos os anos.

Segundo o estudo, o número total de mortes maternas desceu 43%, de 532 mil em 1990 para 303 mil em 2015, e a taxa de mortalidade materna diminuiu 44%, de 385 mortes maternas por 100 mil nados vivos em 1990 para 216 por 100 mil nados vivos em 2015.

No entanto, apesar dos progressos, a meta de reduzir a mortalidade materna em 75% até 2015, definido em 2000 nos Objetivos de Desenvolvimento do Milénio (ODM) não foi alcançado.

Também na mortalidade infantil, o objetivo de reduzi-la em dois terços até 2015 não foi concretizado, apesar de se ter registado um declínio de 90,4 mortes de crianças com menos de cinco anos por 1000 nados vivos em 1990 para 42,5 por 1000 nados vivos.

Segundo a ONU, apenas 24 dos 82 países de baixo e médio-baixo rendimento alcançaram este objetivo.

Os investigadores, liderados por Robert Black da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg, nos EUA, usaram um modelo matemático chamado ‘Instrumento Vidas Salvas’ para estudar o potencial impacto no número de mortes e os custos de generalizar 66 intervenções chave em 74 países de baixo e médio rendimento que, juntos, representam mais de 95% de todas as mortes maternas e infantis.

No estudo agora apresentado, os cientistas estimaram o número de mortes que poderiam ser evitadas com intervenções essenciais individualmente e agrupadas em três pacotes: saúde reprodutiva, saúde materna e neonatal e saúde infantil.

A medida com maior efeito no pacote da saúde reprodutiva seria alargar os serviços de contraceção a 90% das necessidades por cobrir atualmente, o que teria evitado quase 28 milhões de nascimentos indesejados em 2015.

Esta redução, por seu lado, levaria a evitar 67 mil mortes maternas, 440 mil mortes neonatais e 473 mil mortes infantis, assim como 564 mil nados-mortos.

Como metade das gravidezes não desejadas resultam em aborto, esta medida reduziria também em milhares o número de abortos, muitos dos quais teriam sido realizados sem segurança, estimam os investigadores.

Em alternativa, alargar a 90% a cobertura de todas as medidas previstas nos outros dois pacotes - saúde materna e neonatal e saúde infantil - permitiria salvar quatro milhões de vidas por ano, o equivalente a metade de todas as mortes maternas, neonatais e infantis no mundo, e um terço de todos os nados-mortos.

Entre as intervenções mais eficazes nestes dois pacotes, contam-se a melhoria da gestão da gravidez e do parto, os cuidados dos bebés prematuros e o tratamento de doenças infeciosas e da malnutrição aguda.

Apesar da dimensão do problema, os autores estimam todas as medidas previstas poderiam ser alargadas a quase todas as pessoas que delas necessitam com um investimento de 6,2 mil milhões de dólares (5,4 mil milhões de euros) nos países de baixo rendimento, 12,4 mil milhões de dólares (10,8 mil milhões de euros) em países de médio-baixo rendimento e oito mil milhões de dólares (sete mil milhões de euros) em países de médio-alto rendimento.

Isto equivale a 4,7 dólares (4,1 euros) anuais por pessoa, concluem os autores do estudo, estimando que os custos pudessem aumentar ligeiramente até 2035, como reflexo dos aumentos populacionais.

Os cientistas sublinham ainda que a maioria destas intervenções poderia ser concretizada por trabalhadores comunitários, e centros de saúde, que juntos poderiam prevenir quase três quartos das mortes maternas, neonatais e infantis.

Nestes laboratórios de elevado nível de segurança biológica são realizados, entre outros procedimentos, o diagnóstico do vírus Ébola e de “outros agentes passíveis de apresentarem grande risco para a saúde pública”, segundo uma nota do Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge (INSA).

O Instituto dispõe atualmente de cinco laboratórios de segurança biológica de nível 3, dois dos quais “foram recentemente alvo de uma intervenção de requalificação e remodelação”.

“Os trabalhos realizados nestes dois espaços laboratoriais consistiram na ampliação de uma das salas e na instalação de novos sistemas de climatização e equipamentos laboratoriais diversos, tais como esterilizadores/autoclaves e uma câmara de segurança biológica de classe III, entre outros”.

Esta requalificação implicou um investimento de cerca de 300 mil euros, adianta a nota informativa.

Num destes laboratórios é realizada a rotina laboratorial do Laboratório de Referência da Tuberculose e no outro, que está adstrito à Unidade de Resposta a Emergências e Biopreparação (UREB), é realizado o diagnóstico do vírus Ébola e de outros agentes passíveis de causarem grande risco para a saúde pública.

“Apesar de possuírem equipamento específico para a utilização diferenciada, os dois laboratórios partilham características comuns, o que permite que em caso de necessidade possam ser utilizados como apoio um do outro”, lê-se na nota.

O despacho, assinado pelo secretário de Estado Adjunto e da Saúde, assinala que no âmbito do Orçamento do Estado para este ano, o Governo promove a redução do valor das taxas moderadoras, dispensando de pagamento os utentes referenciados pela rede de cuidados de saúde primários e pelo Centro de Atendimento do Serviço Nacional de Saúde (SNS), a linha Saúde 24.

Pretende-se, assim, “orientar de forma adequada o acesso dos cidadãos aos cuidados de saúde no SNS”, bem como investir na articulação dos cuidados de saúde primários (CSP) com os hospitais e na melhoria do processo de referenciação dos utentes, para evitar que recorram às urgências hospitalares em situações que devem ser objeto de avaliação pela equipa de saúde nos centros de saúde.

Neste âmbito, os hospitais do SNS, independentemente da sua natureza jurídica, devem dar prioridade ao atendimento dos utentes que sejam referenciados através dos Cuidados de Saúde Primários ou da Linha Saúde 24, dentro do mesmo grau de prioridade.

Estes doentes encaminhados têm obrigatoriamente que ter impresso nas vinhetas de identificação o registo com a sua origem (‘CSP’ ou linha ‘Saúde 24’).

Também as pulseiras que identificam a cor de prioridade da triagem devem assinalar a origem dos doentes dos CSP ou da linha Saúde 24 e, assim, garantir a sua efetiva prioridade no atendimento.

No que respeita ao atendimento nos Serviços de Urgência (SU) de doentes classificados com a cor branca (que caracterizam um atendimento eletivo, ou seja, procedimento que pode ser programado), “não deve ultrapassar os 5 % do atendimento global desses serviços no ano de 2016 e de 2 % no ano de 2017”, define o despacho.

O objetivo é desincentivar os doentes na cor branca de se dirigirem aos SU e os hospitais de promoverem o tratamento nesses serviços de situações que não são urgentes.

Caso aquela percentagem seja ultrapassada, os hospitais devem desenvolver medidas corretivas com vista a cumprir o objetivo fixado.

A partir de 2017, os hospitais que não consigam cumprir o objetivo dos menos de 2 % de doentes nos SU com classificação de cor branca serão penalizados, no âmbito dos contratos-programa estabelecidos anualmente com as Administrações Regionais de Saúde.

No que se refere à aplicação de taxas moderadoras a doentes transferidos dentro do mesmo centro hospitalar, apenas é considerada a admissão no primeiro SU onde o doente é atendido.

O diploma legal determina ainda que sempre que o doente seja transferido entre serviços de urgências, deve voltar a ser triado na chegada à urgência de destino, como fator de segurança do doente, face a um eventual agravamento da sua situação clínica durante o transporte.

"Temos um levantamento das zonas mais carenciadas e onde o apoio é mais necessário. Lisboa e Porto são as zonas com maior carência de cobertura no apoio aos idosos, estando muito carenciadas de respostas de longa duração. Para a rede funcionar, quando as pessoas terminam a reabilitação têm de ter para onde ir, porque nem sempre podem ir para casa. É preciso haver respostas de longa duração em lares", disse Manuel Caldas de Almeida, à margem das "Jornadas de Cuidados Continuados Integrados", que decorrem em Fátima, Ourém, no distrito de Santarém.

As Misericórdias são responsáveis por um total de 4.169 camas (57% do total da Rede Nacional de Cuidados Continuados Integrados) e têm capacidade para aumentar mais 420 camas, o que representaria um aumento de 10% na capacidade das Santas Casas da rede, o que equivale a 5,8% da capacidade total, refere uma informação disponibilizada pela União das Misericórdias Portuguesas (UMP), salientando que "há unidades prontas, mas que ainda não estão em funcionamento".

Manuel Caldas de Almeida confirmou que a rede "não está completa". Faltam unidades" e "algumas situações do país são dramáticas".

No entanto, o secretário nacional da UMP destacou o "nível de competência das unidades de cuidados continuados" (UCC) de Portugal, referindo que o país "se deve orgulhar", em comparação com os outros países europeus.

"O Estado não abriu UCC, mas contratualizou com os prestadores desses serviços. Tem sido uma excelente estratégia. Estão instaladas UCC por todo o país e a preços competitivos, até demasiado para as Misericórdias", acrescentou.

Segundo Manuel Caldas de Almeida, "para o padrão de qualidade da rede de UCC", o que as misericórdias recebem como contrapartida é insuficiente. "Basta ver que nos pagam, numa unidade de longa duração, uma diária de hotel de duas estrelas, e estamos a prestar cuidados de reabilitação e enfermagem especializados. Não chega".

O encontro servirá para debater algumas áreas que preocupam as Misericórdias, como a "qualidade, o controlo de infeção, que é um dos problemas de todas as instituições hospitalares, e a certificação de qualidade de uma área que implica novas competências profissionais e de sustentabilidade" e carece de "mais exigência".

A reflexão sobre o envelhecimento em Portugal é outro dos temas abordado. "São precisas respostas totalmente diferentes das que existem, porque hoje as pessoas envelhecem de maneira diferente e temos de ir ao encontro das suas necessidades", considerou Manuel Caldas de Almeida.

Este responsável lembrou que há mais gente a viver mais anos, mas nem todas as pessoas necessitam de cuidados paliativos. "Temos de ter estas respostas, mas também outras para as pessoas que vivem muitos anos e pretendem continuar a ter uma vida preenchida com amigos e querem continuar a fazer as coisas que faziam".

Por isso, a UMP deseja procurar dar resposta não só ao nível do apoio domiciliário com banhos e alimentação, mas também proporcionar o convívio destas pessoas com amigos quer no domicílio quer em lares.

"Temos de definir estruturas para que todos possam envelhecer com qualidade", reforçou, acrescentando que a UMP é a "principal operadora na área dos cuidados continuados" e que oferece "qualidade e competência".

Na União Europeia, os portugueses estão entre os maiores consumidores de ansiolíticos, sedativos e hipnóticos. O problema é que, apesar dos sucessivos alertas, a prescrição deste tipo de medicamentos não está a diminuir de forma significativa e sustentada em Portugal, escreve o jornal Público. Por isso, a Aliança Europeia Contra a Depressão - uma organização não governamental cuja associação representante em Portugal é a Eutimia e que apoia pessoas com depressão e em risco de suicídio - propõe que estes fármacos deixem pura e simplesmente de ser comparticipados pelo Estado, a não ser em casos especiais.

Mas vai mais longe e sugere que o preço destes medicamentos, que agora ronda os dois a três euros por embalagem, aumente de forma “generalizada e progressiva”. O dinheiro obtido com a poupança gerada desta maneira (cerca de “20 milhões de euros por ano”, em média) seria utilizado no financiamento de “tratamentos de desintoxicação e sensibilização da população e dos profissionais”, explica o presidente da Eutimia, o psiquiatra Ricardo Gusmão, para quem estes medicamentos apenas devem ter comparticipação estatal no caso de “prescrição seletiva por psiquiatras”.

Os ansiolíticos, sedativos e hipnóticos (benzodiazepinas na designação científica) são comparticipados pelo Estado em 37%. Para os pensionistas com rendimento inferior ao salário mínimo nacional esta comparticipação é acrescida de 15%, explica a Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde (Infarmed).

Descomparticipar os tranquilizantes (como estes fármacos são comummente conhecidos) não é uma medida radical, tendo em conta a quantidade de pessoas que necessitam destes medicamentos para dormir e controlar os níveis de ansiedade? O presidente da Eutimia considera que não. As benzodiazepinas “não saem de valores absurdamente elevados de consumo há mais de 10 anos”, justifica. “Se temos motivos para nos orgulhar da redução da taxa de mortalidade infantil, temos razão para ter vergonha do consumo de benzodiazepinas”, considera mesmo.

Apesar de mais ambiciosa, esta proposta vem no sentido da apresentada pelo diretor do Programa Nacional para a Saúde Mental, Álvaro Carvalho, que na semana passada sugeriu a diminuição da comparticipação de tranquilizantes, além da formação em prescrição de psicofármacos (boas práticas) em articulação com o Infarmed e a Ordem dos Médicos.

No ano passado, segundo os dados do Infarmed, venderam-se perto de 11 milhões de embalagens de ansiolíticos, sedativos e hipnóticos em Portugal, um pouco menos do que no ano anterior, depois de anos de descidas e subidas, mas os valores continuam muito elevados, porque em simultâneo a prescrição de antidepressivos (que são usados em certos casos no controlo da ansiedade) disparou e esse acréscimo substancial não se refletiu na diminuição do uso de tranquilizantes, como era previsível.

"Por embalagens é equívoco, pois não sabemos se grandes ou pequenas. A redução é diminuta, não acompanhando a esperada e desejada descida inversa à subida dos antidepressivos, ao contrário do verificado no resto da Europa", lamenta Álvaro Carvalho.

Diabolizar é arriscado
Admitindo que em Portugal há um uso excessivo de benzodiazepinas, prescritas e não prescritas por médicos (há quem compre sem receita), o psiquiatra Pedro Varandas até aceita a proposta da Eutimia, mas teme que seja um pouco radical, porque há pessoas que tomam tranquilizantes há muitos anos. “A maior parte usa estes medicamentos de forma controlada, não abusa”, diz o psiquiatra.

Numa "primeira terapêutica" a idosos, Pedro Varandas, que é vice-presidente da Sociedade de Psiquiatria e Saúde Mental, assume, porém, que não receitaria este tipo de fármacos. Ainda assim, e falando a título individual, não concorda com a "diabolização" destes medicamentos, porque isso pode ter efeitos perversos. Em Inglaterra, onde houve uma restrição da prescrição há alguns anos, houve pessoas que mudaram para outros fármacos, como os betabloqueantes (usados no tratamento de problemas cardíacos), recorda.

As normas internacionais e nacionais - a Direcção-Geral da Saúde tem guidelines para a prescrição de benzodiazepinas desde 2011 - especificam que estes fármacos só devem ser usados em períodos curtos de tempo: 12 semanas no máximo. Mas não é isso que acontece em Portugal em muitos casos.

“Os valores elevados de consumo podem significar que os tratamentos são mais prolongados do que o indicado”, explicava já em 2014 uma especialista do gabinete de estudos e projetos do Infarmed, Cláudia Furtado, nas conclusões de um estudo em que analisou a utilização de psicofármacos em Portugal ao longo de mais de uma década (2000 a 2012).

No período estudado por Claúdia Furtado, as benzodiazepinas cresceram 6%. E, na comparação então efetuada com três países europeus (Itália, Noruega e Dinamarca), era no consumo de tranquilizantes que Portugal se destacava pela negativa (96 doses diárias consumidas por mil habitantes). Nos outros países analisados, a utilização era muito inferior - 62 doses diárias por mil habitantes, na Noruega, 53, em Itália e 31, na Dinamarca.

“As benzodiazepinas são fármacos com um bom perfil de segurança e efetivos nas indicações para as quais estão aprovados, quando administrados por curtos períodos de tempo”, referia, mas destacava ao mesmo tempo que o seu uso crónico, “para além dos riscos de dependência, tem efeitos ao nível das capacidades psicomotoras, estando demonstrado que aumenta o risco de fraturas e acidentes de viação”. Nos idosos, os efeitos secundários ainda são mais flagrantes. Quedas, acidentes, pior qualidade de vida, mortalidade aumentada, provável demência, elenca Ricardo Gusmão.

A par do aumento do preço, a Eutimia defende a limitação na prescrição de ansiolíticos ao tempo previsto nas normas, à exceção da feita por psiquiatras, e propõe  a criação de uma autoridade de auto-regulação e revisão para o controlo da prescrição continuada. O jornal Público tentou obter uma reação do Ministério da Saúde a estas propostas, sem sucesso.

Sucessoras dos barbitúricos
Usadas para controlar a ansiedade e combater as insónias e sintomas de pânico, as benzodiazepinas vieram substituir os barbitúricos (calmantes) a partir dos anos 60 do século passado, por causarem menos efeitos secundários e menor dependência. Ao contrário do que acontecia com os barbitúricos, as benzodiazepinas são mais seguras, porque em sobredosagem habitualmente não são letais. No entanto, mesmo em doses leves, podem provocar dificuldades na coordenação de atividades motoras.

Dentro desta categoria, há vários grupos de substâncias que se distinguem de outros fármacos porque não deprimem de modo generalizado o sistema nervoso, mas apenas partes do mesmo. A combinação com álcool é desaconselhada porque potencia os efeitos.

Opdivo is the first and only PD-1 immune checkpoint inhibitor approved in Europe to demonstrate an overall survival (OS) benefit versus a standard of care in this patient population. This approval allows for the expanded marketing of Opdivo in previously treated advanced RCC in all 28 Member States of the European Union.   Emmanuel Blin, senior vice president, Head of Commercialization, Policy and Operations, Bristol-Myers Squibb, commented, “Today’s approval is reflective of our commitment to bring Opdivo and the potential for long-term survival to broad patient populations, including previously treated advanced renal cell carcinoma. Opdivo is the only PD-1 inhibitor approved in Europe to demonstrate a significant survival advantage in this patient population. At Bristol-Myers Squibb, we are driven to work with speed to deliver new treatment options to help more patients, and in less than a year, we have expanded the approval of Opdivo in Europe to include three distinct types of advanced cancer.”  This approval is based on the results of the Phase 3 study CheckMate -025, which were published in The New England Journal of Medicine. In CheckMate -025, Opdivo was evaluated in patients with advanced clear-cell RCC who received prior anti-angiogenic therapy compared to everolimus. Patients treated with Opdivo achieved a median OS of 25 months versus 19.6 months for everolimus (HR: 0.73 [98.5% CI: 0.57-0.93; p=0.0018]), representing a greater than five month improvement over a current standard of care. CheckMate -025 also evaluated patients’ quality of life (QoL) and found that patients treated with Opdivo had improved survival and quality of life compared to everolimus throughout the duration of treatment.  Dr. Bernard Escudier, Chair of the Genitourinary Oncology Committee, Institut Gustave Roussy in Villejuif, France, commented, “For the first time, previously treated advanced renal cell carcinoma patients in Europe will now have access to an Immuno-Oncology agent that has demonstrated a significant overall survival benefit along with a favorable safety profile compared to everolimus. In addition to the clinical efficacy results, patients treated with Opdivo experienced an improvement in their health-related quality of life and had significantly lower symptom burden throughout treatment compared to patients receiving everolimus. Combined, these data support the use of Opdivo in clinical practice and represent important progress toward establishing a new standard of care in Europe.”

First PD-1 Inhibitor to Demonstrate Significant Overall Survival Benefit In Previously Treated Advanced RCC
CheckMate -025 is an open-label, randomized Phase 3 study, which evaluated Opdivo versus everolimus in patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma (RCC) who have received prior anti-angiogenic therapy, with overall survival (OS) as the primary endpoint. Objective response rate (ORR) was evaluated as a secondary endpoint. In the study, patients were randomized to receive Opdivo (3 mg/kg administered intravenously every two weeks) compared to everolimus (10 mg administered orally daily). The prespecified interim analysis was conducted when 398 events were observed (70% of the planned number of events for final analysis).  Results from CheckMate -025 showed that patients treated with Opdivo achieved a more than five month improvement in OS, with median OS of 25 months for Opdivo and 19.6 months for everolimus (HR: 0.73 [98.5% CI: 0.57-0.93; p=0.0018]). An OS benefit was seen regardless of PD-L1 expression. In addition to improving overall survival, Opdivo demonstrated a superior ORR compared to everolimus (25.1% [95% CI: 21-29.6] vs. 5.4% [95% CI: 3.4-8.0]). Forty-nine (47.6%) of Opdivo responders had ongoing responses of up to 27.6 months.  In addition to the OS benefit observed with Opdivo, patients treated with the drug also experienced an improvement over time in disease related symptoms and non-disease specific quality of life (QoL) compared to patients receiving everolimus. Patients were assessed using validated and reliable scales in the Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) and the EuroQoL EQ-5D. Results showed that as early as week 20, patients receiving Opdivo had a significant improvement in disease related symptoms, while patients receiving everolimus showed a significant deterioration by week 4.   The safety profile of Opdivo in CheckMate -025 was consistent with prior studies. Serious adverse events occurred in 47% of patients receiving Opdivo. The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving Opdivo were acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. In the study, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving Opdivo versus everolimus were asthenic conditions (56% vs. 57%), cough (34% vs. 38%), nausea (28% vs. 29%), rash (28% vs. 36%), dyspnea (27% vs. 31%), diarrhea (25% vs. 32%), constipation (23% vs. 18%), decreased appetite (23% vs. 30%), back pain (21% vs. 16%), and arthralgia (20% vs. 14%).

About Renal Cell Carcinoma
Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of kidney cancer in adults, accounting for more than 100,000 deaths worldwide each year. Clear-cell RCC is the most prevalent type of RCC and constitutes 80% to 90% of all cases. RCC is approximately twice as common in men as in women, with the highest rates of the disease in North America and Europe. Globally, the five-year survival rate for those diagnosed with metastatic, or advanced kidney cancer, is 12.1%.

Bristol-Myers Squibb & Immuno-Oncology: Advancing Oncology Research
At Bristol-Myers Squibb, we have a vision for the future of cancer care that is focused on Immuno-Oncology, now considered a major treatment choice alongside surgery, radiation, chemotherapy and targeted therapies for certain types of cancer.  We have a comprehensive clinical portfolio of investigational and approved Immuno-Oncology agents, many of which were discovered and developed by our scientists. Our ongoing ImmunoOncology clinical program is looking at broad patient populations, across multiple solid tumors and hematologic malignancies, and lines of therapy and histologies, with the intent of powering our trials for OS and other important measures like durability of response. We pioneered the research leading to the first regulatory approval for the combination of two Immuno-Oncology agents, and continue to study the role of combinations in cancer. We are also investigating other immune system pathways in the treatment of cancer including CTLA-4, CD-137, KIR, SLAMF7, PD-1, GITR, CSF1R, IDO, and LAG-3. These pathways may lead to potential new treatment options – in combination or monotherapy – to help patients fight different types of cancers. 

Our collaboration with academia, as well as small and large biotech companies, to research the potential of Immuno-Oncology and non-Immuno-Oncology combinations, helps achieve our goal of providing new treatment options in clinical practice.  At Bristol-Myers Squibb, we are committed to changing survival expectations in hard-to-treat cancers and the way patients live with cancer.  

About Opdivo
Cancer cells may exploit “regulatory” pathways, such as checkpoint pathways, to hide from the immune system and shield the tumor from immune attack. Opdivo is a PD-1 immune checkpoint inhibitor that binds to the checkpoint receptor PD-1 expressed on activated T-cells, and blocks the binding of PD-L1 and PD-L2, preventing the PD-1 pathway’s suppressive signaling on the immune system, including the interference with an anti-tumor immune response. Opdivo’s broad global development program is based on Bristol-Myers Squibb’s understanding of the biology behind Immuno-Oncology. Our company is at the forefront of researching the potential of Immuno-Oncology to extend survival in hard to treat cancers. This scientific expertise serves as the basis for the Opdivo development program, which includes a broad range of Phase 3 clinical trials evaluating OS as the primary endpoint across a variety of tumor types. The Opdivo trials have also contributed toward the clinical and scientific understanding of the role of biomarkers and how patients may benefit from Opdivo across the continuum of PD-L1 expression. To date, the Opdivo clinical development program has enrolled more than 18,000 patients. Opdivo was the first PD-1 immune checkpoint inhibitor to receive regulatory approval anywhere in the world in July 2014, and currently has regulatory approval in 48 countries including the United States, Japan, and in the European Union. 

U.S. FDA approved indications
OPDIVO® (nivolumab) is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) who have received prior anti-angiogenic therapy.

Important safety information

Immune-Mediated Pneumonitis
Immune-mediated pneumonitis, including fatal cases, occurred with OPDIVO treatment. Across the clinical trial experience with solid tumors, fatal immune-mediated pneumonitis occurred with OPDIVO. Monitor patients for signs with radiographic imaging and symptoms of pneumonitis. Administer corticosteroids for Grade 2 or greater pneumonitis. Permanently discontinue for Grade 3 or 4 and withhold until resolution for Grade 2. In Checkmate 025, pneumonitis, including interstitial lung disease, occurred in 5% (21/406) of patients receiving OPDIVO and 18% (73/397) of patients receiving everolimus. Immune-mediated pneumonitis occurred in 4.4% (18/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 4 (n=1), Grade 3 (n=4), Grade 2 (n=12), and Grade 1 (n=1).

Immune-Mediated Colitis
Immune-mediated colitis can occur with OPDIVO treatment. Monitor patients for signs and symptoms of colitis. Administer corticosteroids for Grade 2 (of more than 5 days duration), 3, or 4 colitis. As a single agent, withhold OPDIVO for Grade 2 or 3 and permanently discontinue for Grade 4 or recurrent colitis upon restarting OPDIVO. In Checkmate 025, diarrhea or colitis occurred in 25% (100/406) of patients receiving OPDIVO and 32% (126/397) of patients receiving everolimus. Immune-mediated diarrhea or colitis occurred in 3.2% (13/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=5), Grade 2 (n=7), and Grade 1 (n=1). 

Immune-Mediated Hepatitis
Immune-mediated hepatitis can occur with OPDIVO treatment. Monitor patients for abnormal liver tests prior to and periodically during treatment. Administer corticosteroids for Grade 2 or greater transaminase elevations. Withhold for Grade 2 and permanently discontinue for Grade 3 or 4 immunemediated hepatitis. In Checkmate 025, there was an increased incidence of liver test abnormalities compared to baseline in AST (33% vs 39%), alkaline phosphatase (32% vs 32%), ALT (22% vs 31%), and total bilirubin (9% vs 3.5%) in the OPDIVO and everolimus arms, respectively. Immune-mediated hepatitis requiring systemic immunosuppression occurred in 1.5% (6/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=5) and Grade 2 (n=1). 

Immune-Mediated Endocrinopathies
Hypophysitis, adrenal insufficiency, thyroid disorders, and type 1 diabetes mellitus can occur with OPDIVO treatment. Monitor patients for signs and symptoms of hypophysitis, signs and symptoms of adrenal insufficiency during and after treatment, thyroid function prior to and periodically during treatment, and hyperglycemia. Administer corticosteroids for Grade 2 or greater hypophysitis. Withhold for Grade 2 or 3 and permanently discontinue for Grade 4 hypophysitis. Administer corticosteroids for Grade 3 or 4 adrenal insufficiency. Withhold for Grade 2 and permanently discontinue for Grade 3 or 4 adrenal insufficiency. Administer hormone-replacement therapy for hypothyroidism. Initiate medical management for control of hyperthyroidism. Administer insulin for type 1 diabetes. Withhold OPDIVO for Grade 3 and permanently discontinue for Grade 4 hyperglycemia.

In Checkmate 025, hypophysitis occurred in 0.5% (2/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=1) and Grade 1 (n=1). Adrenal insufficiency occurred in 2.0% (8/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=3), Grade 2 (n=4), and Grade 1 (n=1). Thyroid disease occurred in 11% (43/406) of patients receiving OPDIVO, including one Grade 3 event, and in 3.0% (12/397) of patients receiving everolimus. Hypothyroidism/thyroiditis occurred in 8% (33/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=2), Grade 2 (n=17), and Grade 1 (n=14). Hyperthyroidism occurred in 2.5% (10/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 2 (n=5) and Grade 1 (n=5). Hyperglycemic adverse events occurred in 9% (37/406) patients. Diabetes mellitus or diabetic ketoacidosis occurred in 1.5% (6/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=3), Grade 2 (n=2), and Grade 1 (n=1). 

Immune-Mediated Nephritis and Renal Dysfunction
Immune-mediated nephritis can occur with OPDIVO treatment. Monitor patients for elevated serum creatinine prior to and periodically during treatment. For Grade 2 or 3 increased serum creatinine, withhold and administer corticosteroids; if worsening or no improvement occurs, permanently discontinue. Administer corticosteroids for Grade 4 serum creatinine elevation and permanently discontinue. In Checkmate 025, renal injury occurred in 7% (27/406) of patients receiving OPDIVO and 3.0% (12/397) of patients receiving everolimus. Immune-mediated nephritis and renal dysfunction occurred in 3.2% (13/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 5 (n=1), Grade 4 (n=1), Grade 3 (n=5), and Grade 2 (n=6). 

Immune-Mediated Rash
Immune-mediated rash can occur with OPDIVO treatment. Severe rash (including rare cases of fatal toxic epidermal necrolysis) occurred in the clinical program of OPDIVO. Monitor patients for rash. Administer corticosteroids for Grade 3 or 4 rash. Withhold for Grade 3 and permanently discontinue for Grade 4. In Checkmate 025, rash occurred in 28% (112/406) of patients receiving OPDIVO and 36% (143/397) of patients receiving everolimus. Immune-mediated rash, defined as a rash treated with systemic or topical corticosteroids, occurred in 7% (30/406) of patients receiving OPDIVO: Grade 3 (n=4), Grade 2 (n=7), and Grade 1 (n=19). 

Immune-Mediated Encephalitis
Immune-mediated encephalitis can occur with OPDIVO treatment. Withhold OPDIVO in patients with new-onset moderate to severe neurologic signs or symptoms and evaluate to rule out other causes. If other etiologies are ruled out, administer corticosteroids and permanently discontinue OPDIVO for immune-mediated encephalitis. 

Other Immune-Mediated Adverse Reactions
Based on the severity of adverse reaction, permanently discontinue or withhold treatment, administer high-dose corticosteroids, and, if appropriate, initiate hormone-replacement therapy. In < 1.0% of patients receiving OPDIVO, the following clinically significant, immune-mediated adverse reactions occurred: uveitis, pancreatitis, facial and abducens nerve paresis, demyelination, polymyalgia rheumatica, autoimmune neuropathy, Guillain-Barré syndrome, hypopituitarism, systemic inflammatory response syndrome, gastritis, duodenitis, and sarcoidosis. Across clinical trials of OPDIVO as a single agent administered at doses of 3 mg/kg and 10 mg/kg, additional clinically significant, immunemediated adverse reactions were identified: motor dysfunction, vasculitis, and myasthenic syndrome.

Infusion Reactions
Severe infusion reactions have been reported in <1.0% of patients in clinical trials of OPDIVO. Discontinue OPDIVO in patients with Grade 3 or 4 infusion reactions. Interrupt or slow the rate of infusion in patients with Grade 1 or 2. In Checkmate 025, hypersensitivity/infusion-related reactions occurred in 6% (25/406) of patients receiving OPDIVO and 1.0% (4/397) of patients receiving everolimus.

Embryo-fetal Toxicity
Based on its mechanism of action, OPDIVO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with an OPDIVO- containing regimen and for at least 5 months after the last dose of OPDIVO. 

Lactation
It is not known whether OPDIVO is present in human milk. Because many drugs, including antibodies, are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from an OPDIVO-containing regimen, advise women to discontinue breastfeeding during treatment.

Serious Adverse Reactions
In Checkmate 025, serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving OPDIVO. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients were acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. 

Common Adverse Reactions
In Checkmate 025, the most common adverse reactions (≥20%) reported in patients receiving OPDIVO vs everolimus were asthenic conditions (56% vs 57%), cough (34% vs 38%), nausea (28% vs 29%), rash (28% vs 36%), dyspnea (27% vs 31%), diarrhea (25% vs 32%), constipation (23% vs 18%), decreased appetite (23% vs 30%), back pain (21% vs 16%), and arthralgia (20% vs 14%).

Em declarações, via telefónica, o cientista Paulo Martins Costa, um dos membros da investigação desenvolvida em parceria entre o Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Faculdade de Ciências da Universidade do Porto e a Universidade de Friburgo na Suíça, afirmou que os genes responsáveis pelas resistências das bactérias descobertas "são idênticos aos identificados em bactérias isoladas em hospitais, como, por exemplo, a 'Klebsiella pneumoniae', no Hospital de Gaia.

“As estirpes eram resistentes a todos os 20 antimicrobianos testados, incluindo o imipenem, um antibiótico de última linha que se usa com muita contenção e apenas quando o tratamento com outros antibióticos de primeira e segunda linha não seja eficaz”, explicou Paulo Martins Costa, médico veterinário e professor no ICBAS.

A recolha de amostras de água foi feita em seis pontos do rio Ave, desde a nascente até um troço abaixo de Santo Tirso, onde já em 2010 a mesma equipa tinha isolado uma outra estirpe (também resistente ao imipenem), portadora do mesmo gene identificado na bactéria responsável por um grave surto de infeção no Hospital de Vila Nova de Gaia em Agosto 2015 e que, segundo informou o Ministério da Saúde, colonizou um total de 103 doentes.

Para os investigadores, o impressionante neste estudo foi o isolamento simultâneo de diversas estirpes multirresistentes num pequeno volume de água (200 mililitros), recolhido num açude em Azenha Velha (Riba D’Ave), sendo legítimo extrapolar que estas perigosas bactérias estivessem presentes em grande número no caudal do rio, alto devido às chuvas de inverno.

Dos contactos que os investigadores estabeleceram com unidades de saúde na bacia do rio Ave, nenhuma tinha isolado anteriormente bactérias semelhantes.

Por outro lado, mesmo admitindo que os exemplares encontrados no Ave possam ter origem em pessoas que estiveram em países em que estas as bactérias têm vindo a ser encontradas (EUA, Colômbia ou França), fica por explicar a “abundância” num caudal de inverno, segundo o especilista.

Outra hipótese remete para a possibilidade de aquelas bactérias poderem ser enriquecidas por algum poluente químico existente no rio.

Em termos científicos, o estudo elege o meio ambiente como um ponto crítico em que as bactérias podem evoluir e ficarem mais perigosas e resistentes aos antibióticos.

Numa perspetiva mais orientada para a saúde pública, Paulo Martins indica que não se pode esquecer que a água dos rios é utilizada para a irrigação de culturas agrícolas e para atividades de recreio.

"Adicionalmente, aves e outros animais que vivam nas imediações deste curso de água, podem vetorizar estes microrganismos para outras paragens. Significa, portanto, que estas bactérias poderão infetar e colonizar animais e humanos, diminuindo a eficácia dos antibióticos e deixando os sistemas de saúde mais fragilizados para o tratamento de infeções", concluiu.

O cientista considera a “batalha difícil”, mas necessária para que as bactérias multirresistentes não cheguem aos cursos de água, aconselhando, por exemplo, que as autoridades portuguesas da Saúde, como do Ambiente, a evitarem tratamentos com antibióticos, que podem não estar a ser usados de forma correta.

O objetivo da investigação foi traçar a “contaminação fecal" do rio Ave e “qual era o paralelismo entre essa contaminação orgânica e a presença de macro-invertebrados, pequenos animais que são indicadores da qualidade da água.

O estudo conclui que à medida que as recolhas de água no rio Ave se vão aproximando da foz daquele curso de água, há “mais presença de contaminação fecal”.

O cientista considera a “batalha difícil”, mas necessária para que as bactérias multirresistentes não cheguem aos cursos de água, aconselhando, por exemplo, que as autoridades portuguesas da Saúde, como do Ambiente, estejam mais atentas aos efluentes hospitalares, onde as fezes e urinas dos doentes que consomem antibióticos, podem não estar a ser tratados de forma correta.