Uma equipa de investigadores internacionais descobriu recentemente uma grande vulnerabilidade nesta leucemia de linhagem mista. As descobertas, publicadas na PNAS, relatam que uma proteína chamada LEDGF / p75 é regulada pela fosforilação, uma modificação molecular que altera a carga elétrica da proteína LEDGF / p75.

A LEDGF / p75, ou "fator de crescimento derivado do epitélio do cristalino", é uma proteína que contribui para a regulação da expressão génica; esse processo é feito “amarrando” outras proteínas a uma marca epigenética específica na cromatina. Esta atividade de amarração da cromatina é feita em dois importantes contextos de doença: VIH e leucemia de linhagem mista. Infelizmente, até agora pouco se sabia sobre a regulação biológica da interação da LEDGF / p75 com os parceiros de ligação, o que limitou o desenvolvimento do direcionamento terapêutico da LEDGF / p75 na doença humana.

Após uma extensa análise estrutural, os cientistas descobriram caraterísticas moleculares cruciais para a interação LEDGF / p75 com os seus parceiros de ligação. Para sua surpresa, os investigadores descobriram que essa interação é conseguida através de um modo de ligação estruturalmente conservado comum a todos os parceiros de ligação da LEDGF / p75. Isso permitiu identificar interações diretas anteriormente desconhecidas entre a LEDGF / p75 e outros fatores regulatórios transcricionais importantes. 

Esses fatores são bem conhecidos no mundo da regulação genética e incluem importantes reguladores, como o complexo Mediator. 

Estas descobertas demonstraram que a LEDGF / p75 participa numa rede muito maior de fatores envolvidos no alongamento da transcrição do que o anteriormente reconhecido. 

Também importante, foi que as descobertas revelaram pela primeira vez que a ligação entre a LEDGF / p75 e os seus parceiros de interação é fortemente modulada pela fosforilação de uma enzima chamada caseína quinase 2.

Este grande avanço permitiu aos cientistas direcionar as interações da LEDGF / p75, que podem ser usadas para desenvolver estratégias terapêuticas inteiramente novas contra a leucemia de linhagem mista. 

Numa demonstração inicial de prova de conceito, a equipa mostrou que a eliminação dos locais de fosforilação no MLL1, um dos parceiros de interação da LEDGF / p75, reduz a capacidade das células leucémicas de permanecer num estado semelhante ao cancro; curiosamente, essa interação é necessária apenas para o cancro e não parece ser necessária para o funcionamento normal das células do sangue.

Os investigadores descobriram ainda que a inibição da fosforilação, que permite a ligação da LEDGF / p75 e do MLL1, fornece uma nova e promissora rota terapêutica contra a leucemia de linhagem mista. Como essa interação é específica para o cancro e não é necessária para a função normal, estudos adicionais nessa área podem ajudar a fornecer terapias contra o cancro mais potentes e menos tóxicas. 

"O poder da biologia estrutural é a capacidade de visualizar as interações moleculares que contribuem para a doença humana", concluíram os cientistas. 

Com base nesta recente descoberta, os investigadores esperam abrir novas possibilidades para melhorar a probabilidade de sobrevivência de pacientes jovens afetados por esta doença.