A Trissomia 21 é a anomalia cromossómica mais frequente com uma incidência de cerca de 1/700 recém-nascidos. Foi a primeira doença cromossómica identificada em 1959 por Lejeune e Gautier, que reconheceram a existência de um cromossoma 21 supranumerário em doentes com características idênticas às descritas pela primeira vez por Down em 1866 (síndrome de Down). A sequenciação completa do cromossoma 21 em 2000 permitiu identificar mais de 600 genes, sendo que apenas 1/3 codificam proteínas. Tentou-se estabelecer uma relação entre a sobre dosagem destes genes e características clínicas particulares e, embora possa existir alguma correlação (ex: genes DIRK1 e APP com problemas cognitivos), o mais provável é que cada característica resulte da interação deste excesso de genes com outros genes do indivíduo, explicando a variabilidade clínica.

Geralmente é possível suspeitar do diagnóstico pela observação do recém-nascido, salientando-se as principais características: hipotonia (bebés mais moles), braquicefalia (occipital achatado), pescoço curto com excesso de pele, face achatada, fendas palpebrais inclinadas para cima e fora, epicantos (prega de pele ao canto dos olhos), orelhas pequenas e de implantação baixa, nariz curto com ponte nasal deprimida, tendência a exteriorizar a língua, membros ligeiramente curtos, prega palmar transversa, afastamento do primeiro e segundo dedos do pé (sandal gap) com prega plantar vertical entre eles … De referir que nenhuma destas características, isoladamente, tem significado, mas sim o seu conjunto. É comum a presença de anomalias congénitas associadas, sendo as mais frequentes as cardíacas (50%), gastrointestinais (12%) e cataratas congénitas (3%). Outros problemas médicos podem surgir com maior probabilidade ao longo da vida como hipotiroidismo, alterações oftalmológicas, infeções respiratórias, défice auditivo, leucemia, demência…

É a principal causa genética de perturbação do desenvolvimento intelectual, que é quase constante, embora de gravidade variável. É muito importante investir na estimulação das capacidades com terapias adequadas, pois muitas crianças conseguem um desempenho escolar aceitável e muitos adultos poderão trabalhar, em geral com supervisão.

Apesar do diagnóstico ser clínico, é essencial a realização do estudo cromossómico (cariótipo), não só para confirmação, mas sobretudo para guiar o aconselhamento genético. Embora a causa seja sempre a presença de dose tripla de cromossoma 21 em vez da dose dupla habitual, ocorrem essencialmente três tipos de alterações cromossómicas:

1. Trissomia 21 livre ou simples (95% dos casos): o cromossoma 21 extra está livre, o que resulta de um erro na separação dos cromossomas, anterior à fertilização, numa fase designada meiose, na maior parte das vezes no óvulo (90%) e raramente no espermatozóide (10%). Sabe-se que a probabilidade aumenta com a idade materna à data do parto (aos 30 anos 1/900; aos 40 anos 1/100). Sendo situação acidental não representa um risco de recorrência particularmente aumentado para outros filhos (1% superior ao inerente à idade materna)
2. Trissomia 21 em mosaico (2%): coexistem 2 linhas celulares, uma normal e outra com um cromossoma 21 supranumerário e que resulta de um acidente na divisão celular pós fertilização (mitose). Tal como o anterior não representa risco de recorrência apreciável.
3. Trisomia 21 por translocação desequilibrada entre cromossoma 21 e outro cromossoma, ou seja o cromossoma 21 supranumerário está “colado” a outro (3%). Apenas neste tipo de trissomia se justifica realizar cariótipo aos pais, pois em cerca de metade dos casos um dos progenitores (saudável) é portador de translocação equilibrada, tendo risco aumentado para a sua descendência (sobretudo se for a mãe portadora).

Outras alterações, como trissomias parciais do cromossoma 21 podem ocasionalmente acontecer com fenótipo semelhante.

Estes vários tipos não são distinguíveis pela clínica. As situações em mosaico poderão originar um quadro clínico mais ligeiro, mas não obrigatoriamente, pois a percentagem de células trissómicas varia de órgão para órgão e pode não ter relação com a percentagem encontrada no sangue, onde habitualmente é realizado o cariótipo. No caso de características sugestivas de trissomia 21 e cariótipo normal, deve ser analisado outro tecido, como células de mucosa bucal ou pele, pois poderá existir um mosaico com baixa ou nenhuma expressão no sangue.

Há poucos dados relativamente à descendência de pessoas com Trissomia 21. A maioria dos homens serão inférteis e as mulheres terão uma menor fertilidade, presumindo-se que no caso de gravidez haja uma probabilidade de 1/3 de filho com Trissomia 21.

O diagnóstico pré-natal (DPN) é possível por análise do líquido amniótico (amniocentese) pelas 16 semanas ou das vilosidades coriónicas pelas 10-13 semanas. Estas técnicas têm um risco de aborto de 0,5 a 1%. Poderá ser realizado aos casais que o desejem nas seguintes situações:

• Filho anterior com Trissomia 21
• Um dos progenitores portador de translocação ou outro rearranjo cromossómico
• Anomalia ou “sinais de alarme” detetados em ecografia
• Rastreio bioquímico/ecográfico positivo. O mais utilizado é o rastreio combinado do 1º trimestre entre as 11 e 13 semanas que inclui o doseamento da PAPP-A e β hCG no sangue materno, associado à medição da prega da nuca fetal, sendo sugerido prosseguir com o DPN se o rastreio resultar numa probabilidade de trissomia superior a 1/250 (teste positivo). Tem uma sensibilidade de 85% e 5% de falsos positivos
• Teste pré-natal não invasivo (NIPT) positivo. Este teste, relativamente recente, consiste em pesquisar as principais trissomias em DNA fetal obtido por colheita de sangue materno. Tem uma sensibilidade superior a 99% e uma taxa de falsos positivos inferior a 0,1%, sendo um método muito promissor.

O diagnóstico genético pré-implantatório (implantação no útero apenas de embriões sem trissomia 21 obtidos por fertilização in vitro), poderá ser uma opção em situações de alto risco, como mãe portadora de translocação equilibrada.