Num estudo liderado por Jan Korbel, do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL), e Ashley Sanders, do Instituto de Biologia de Sistemas Médicos do Centro Max Delbrück de Berlim (MDC-BIMSB), os investigadores descobriram que aproximadamente uma em cada 40 células da medula óssea humana é portadora de alterações cromossómicas maciças - variações do número de cópias e rearranjos cromossómicos, por exemplo - sem causar qualquer doença ou anomalia aparente. Além disso, as amostras de células de pessoas com mais de 60 anos tendem a ter um maior número de células com essas alterações genómicas, o que sugere um mecanismo não identificado anteriormente que pode contribuir para as doenças relacionadas com o envelhecimento. O estudo foi publicado na revista Nature Genetics.

“O estudo sublinha que somos todos mosaicos”, disse Korbel, que é cientista sénior na Unidade de Biologia do Genoma e chefe da Ciência de Dados no EMBL Heidelberg. “Mesmo as células ditas normais são portadoras de todo o tipo de mutações genéticas. Em última análise, isto significa que existem mais diferenças genéticas entre as células individuais do nosso corpo do que entre os diferentes seres humanos”. 

Tanto Korbel como Sanders, líder do grupo no Centro Max Delbrück, estudam a forma como a variação estrutural genética - deleções, duplicações, inversões e translocações de grandes secções do genoma humano - contribui para o desenvolvimento de doenças. No campo do cancro, é bem conhecido que as mutações genéticas podem fazer com que as células cresçam fora de controlo e levem à formação de um tumor, explicou Sanders. “Estamos a aplicar conceitos semelhantes para compreender como se desenvolvem as doenças não cancerosas”, acrescentou.

A descoberta foi possível graças a uma tecnologia de sequenciação de uma única célula chamada Strand-seq, uma técnica única de sequenciação de ADN que pode revelar detalhes subtis dos genomas em células individuais que são demasiado difíceis de detetar com outros métodos. Sanders é pioneira no desenvolvimento desta tecnologia. Como parte da sua investigação de doutoramento, ajudou a desenvolver o protocolo Strand-seq, que mais tarde aperfeiçoou com colegas enquanto trabalhava como bolseira de pós-doutoramento no laboratório de Korbel. 

A sequenciação em cadeia permite aos investigadores detetar variantes estruturais em células individuais com maior precisão e resolução do que qualquer outra tecnologia de sequenciação permite, afirmou Sanders. A tecnologia deu início a uma compreensão inteiramente nova das mutações genéticas e está agora a ser amplamente utilizada para caraterizar genomas e para ajudar a traduzir as descobertas em investigação clínica.

“Estamos apenas a reconhecer que, ao contrário do que aprendemos nos manuais escolares, todas as células do nosso corpo não têm exatamente o mesmo ADN”, afirmou. 

O mosaicismo genético é comum

Este estudo representa a primeira vez que se utiliza a tecnologia Strand-seq para estudar mutações no ADN de pessoas saudáveis. Os investigadores incluíram amostras biológicas de vários grupos etários - desde recém-nascidos a pessoas com 92 anos - e encontraram mutações nas células estaminais do sangue, localizadas na medula óssea, em 84% dos participantes no estudo, o que indica que as grandes mutações genéticas são muito comuns.

“É simplesmente espantoso a quantidade de heterogeneidade que existe nos nossos genomas e que até agora não foi detetada”, afirmou Sanders. “O que isto significa em termos de como definimos o envelhecimento humano normal e de como isto pode afetar os tipos de doenças que contraímos é uma questão realmente importante para este campo”.

O estudo também descobriu que, em pessoas com mais de 60 anos, as células da medula óssea com alterações genéticas tendem a ser mais abundantes, com populações de variantes genéticas específicas, ou subclones, mais comuns do que outras. A presença frequente destes subclones sugere uma possível relação com o envelhecimento. 

No entanto, não se sabe se os mecanismos que impedem a proliferação dos subclones se desintegram à medida que envelhecemos ou se a própria expansão dos subclones contribui para as doenças do envelhecimento. “No futuro, os nossos estudos com células individuais deverão dar-nos uma ideia mais clara da forma como estas mutações, que anteriormente passavam despercebidas, afetam a nossa saúde e contribuem potencialmente para a forma como envelhecemos”.