"As descobertas em ratos nem sempre se traduzem para os seres humanos, especialmente na doença de Alzheimer", disse a líder do estudo Ana Maria Cuervo, professora de biologia do desenvolvimento molecular e co-diretora do Instituto de Investigação do Envelhecimento de Einstein. "Mas fomos encorajados a descobrir no nosso estudo que a entrega na limpeza celular que contribui para o Alzheimer em ratos também ocorre em pessoas com a doença, sugerindo que o nosso medicamento também pode funcionar em humanos." Na década de 1990, Ana Maria Cuervo descobriu a existência deste processo de limpeza celular, conhecido como autofagia mediada (CMA) e publicou 200 artigos sobre o seu papel na saúde e na doença.

A CMA torna-se menos eficiente à medida que as pessoas envelhecem, aumentando o risco de que proteínas indesejadas se acumulem em aglomerados insolúveis que danificam as células. De facto, todas as doenças neurodegenerativas caracterizam-se pela presença de agregados de proteínas tóxicas no cérebro dos pacientes. O artigo revela uma interação dinâmica entre a CMA e a doença de Alzheimer, com a perda de CMA nos neurónios que contribuem para o Alzheimer e vice-versa. As descobertas sugerem que os fármacos para a recuperação da CMA podem oferecer esperança para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

A equipa de investigação analisou, em primeiro lugar, se uma CMA deficiente contribui para o Alzheimer. Para tal, criaram geneticamente um rato para ter neurónios cerebrais excitatórios que não tinham CMA. A ausência de CMA num tipo de célula cerebral foi suficiente para causar perda de memória a curto prazo, caminhadas deficientes, e outros problemas frequentemente encontrados em modelos roedores da doença de Alzheimer. Além disso, a ausência de CMA perturbou profundamente a proteostase - a capacidade das células de regular as proteínas que contêm. Normalmente, as proteínas solúveis tinham-se transformado em insolúveis e estavam risco de se agruparem em agregados tóxicos.

De seguida, estudaram um modelo de rato com Alzheimer precoce em que os neurónios cerebrais foram feitos para produzir cópias defeituosas da proteína TAU. As evidências indicam que cópias anormais desta proteína se agrupam para formar emaranhados neurofibrilares que contribuem para o Alzheimer. A equipa de pesquisa focou-se na atividade da CMA dentro dos neurónios do hipocampo - a região cerebral crucial para a memória e aprendizagem. Eles descobriram que a atividade da CMA nesses neurónios foi significativamente reduzida em comparação com o controlo dos animais.

E quanto a Alzheimer precoce nas pessoas? Para descobrir, os investigadores analisaram dados de sequenciação de ARN de uma única célula a partir de neurónios obtidos após a morte a partir do cérebro dos pacientes de Alzheimer e de um grupo de comparação de indivíduos saudáveis. Os dados de sequenciação revelaram o nível de atividade da CMA no tecido cerebral dos pacientes. Com certeza, a atividade da CMA foi um pouco inibida em pessoas que estavam em estágios iniciais de Alzheimer, seguidas por uma inibição muito maior da CMA no cérebro de pessoas com Alzheimer avançado.

"Quando as pessoas atingem os 70 ou 80 anos, a atividade da CMA geralmente diminuiu cerca de 30% em comparação com quando eram mais jovens", revelou Ana Maria Cuervo. "O cérebro da maioria das pessoas pode compensar este declínio. Mas se adicionarmos doenças neurodegenerativas, o efeito na composição normal da proteína dos neurónios cerebrais pode ser devastador. O nosso estudo mostra que a deficiência de CMA interage sinergicamente com a patologia de Alzheimer para acelerar muito a progressão da doença."

Um novo fármaco «limpa» os neurónios e inverte sintomas

Numa descoberta encorajadora, esta equipa de investigação desenvolveu um novo fármaco que mostra potencial para tratar Alzheimer. "Sabemos que a CMA é capaz de digerir a proteína TAU defeituosa, bem como outras proteínas", disse Ana Maria Cuervo. "Mas a quantidade de proteína defeituosa no Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas sobrecarrega a CMA e essencialmente esta deixa de funcionar corretamente. O nosso fármaco revitaliza a eficiência da CMA aumentando os níveis de um componente-chave da CMA."

Na CMA, as proteínas chamadas acompanhantes ligam-se a proteínas danificadas ou defeituosas nas células do corpo. As acompanhantes transportam a sua carga para os lisossomas das células — organelas ligadas à membrana cheias de enzimas, que digerem e reciclam resíduos. No entanto, para conseguir colocar a sua carga em lisossomas, os acompanhantes devem primeiro fixar o material num recetor proteico chamado LAMP2A que brota das membranas dos lisossomas. Quanto mais recetores LAMP2A, maior o nível de atividade da CMA. O novo fármaco, chamado CA, funciona aumentando o número desses recetores LAMP2A.

"Produz-se a mesma quantidade de recetores LAMP2A ao longo da vida", disse a investigadora "Mas esses recetores deterioram-se mais rapidamente à medida que envelhecemos, por isso os idosos tendem a ter menos destes recetores disponíveis para entregar proteínas indesejadas em lisossomas. A AC restaura o LAMP2A para níveis juvenis, permitindo à CMA livrar-se de tau e outras proteínas defeituosas para que não possam formar esses aglomerados proteicos tóxicos." (Também este mês, a equipa do Dr. Cuervo informou na Nature Communications que, pela primeira vez, tinham isolado os lisossomas do cérebro dos doentes com Alzheimer e observou que a redução do número de recetores LAMP2A causa a perda de CMA em humanos, tal como acontece em modelos animais de Alzheimer.)

Os investigadores testaram a AC em dois modelos diferentes de rato da doença de Alzheimer. Em ambos os modelos de rato da doença, as doses orais de CA administradas ao longo de 4 a 6 meses levaram a melhorias na memória, depressão e ansiedade que fizeram com que os animais tratados se assemelhassem ou se assemelhassem a ratos saudáveis e de controlo. A capacidade de caminhada melhorou significativamente no modelo animal em que era um problema. E nos neurónios cerebrais de ambos os modelos animais, o fármaco reduziu significativamente os níveis de proteína tau e aglomerados proteicos em comparação com animais não tratados.

"Os animais em ambos os modelos já apresentavam sintomas de doença, e os seus neurónios estavam entupidos com proteínas tóxicas antes de os medicamentos serem administrados", explicou a investigadora. "Isto significa que o fármaco pode ajudar a preservar a função neuronal mesmo nas fases mais tardias da doença”

O tratamento com AC não parece ter prejudicado outros órgãos mesmo quando dado diariamente por longos períodos de tempo. O fármaco foi desenhado por Evripidis Gavathiotis, professor de bioquímica e de medicina e co-autor do estudo.