As nossas células contêm mitocôndrias, que fornecem energia para as nossas células funcionarem. Cada uma destas mitocôndrias é codificada por uma pequena quantidade de ADN mitocondrial. O ADN mitocondrial representa apenas 0,1% do genoma humano em geral e é transmitido exclusivamente de mãe para filho.

Falhas no nosso ADN mitocondrial podem afetar o funcionamento das mitocôndrias, levando a doenças mitocondriais, condições graves e muitas vezes fatais que afetam cerca de 1 em 5.000 pessoas.

Existem normalmente cerca de 1.000 cópias de ADN mitocondrial em cada célula, e a percentagem destas que estão danificadas, ou mutadas, determinará se uma pessoa sofrerá ou não de doença mitocondrial. Normalmente, mais de 60% das mitocôndrias numa célula precisam de ser defeituosas para que a doença emerja, e quanto mais defeitos existirem, mais grave será a doença. O que os cientistas descobriram agora é que se a percentagem de ADN defeituoso puder ser reduzida, a doença pode potencialmente ser tratada.

Uma célula que contém uma mistura de ADN mitocondrial saudável e defeituoso é descrita como "heteroplasmática". Se uma célula não contém ADN mitocondrial saudável, é "homoplasmática".

Em 2018, uma equipa da Unidade de Biologia Mitocondrial do MRC da Universidade de Cambridge aplicou um tratamento experimental de terapia genética em ratos e conseguiu atingir com sucesso e eliminar o ADN das mitocôndrias danificadas em células heteroplasmáticas, permitindo que mitocôndrias com ADN saudável tomassem o seu lugar.

"A nossa abordagem anterior foi muito promissora e foi a primeira vez que alguém foi capaz de alterar o ADN mitocondrial num animal vivo", explicou Michal Minczuk. "Mas só funcionaria em células com ADN mitocondrial suficiente para se copiarem e substituírem as defeituosas que tinham sido removidas. Não funcionaria em células cujas mitocôndrias tinham ADN defeituoso."

No seu último estudo, publicado esta semana na Nature Communications, Minczuk e os seus colegas usaram uma ferramenta biológica conhecida como um editor de base mitocondrial para editar o ADN mitocondrial de ratos vivos. O tratamento é entregue na corrente sanguínea do rato usando um vírus modificado, que é então recolhido pelas suas células. A ferramenta procura uma sequência única de pares base - combinações das moléculas A, C, G e T que compõem o ADN. Muda então a base de ADN, neste caso, mudando um C para um T. Isto permitiria, em princípio, que a ferramenta corrigisse certos "erros ortográficos" que causam o mau funcionamento das mitocôndrias.

Atualmente não existem modelos adequados de ratos com doenças do ADN mitocondrial, por isso os investigadores usaram ratos saudáveis para testar os editores de base mitocondrial. No entanto, mostra que é possível editar genes de ADN mitocondrial num animal vivo.

Pedro Silva-Pinheiro, investigador de pós-doutoramento no laboratório de Minczuk e primeiro autor do estudo, afirmou: "É a primeira vez que alguém consegue mudar os pares de bases de ADN em mitocôndrias num animal vivo. Mostra que, em princípio, podemos entrar e corrigir erros ortográficos no ADN mitocondrial defeituoso, produzindo mitocôndrias saudáveis que permitem que as células funcionem corretamente."

Uma abordagem pioneira no Reino Unido conhecida como terapia de substituição mitocondrial -- por vezes referida como "IVF de três pessoas" - permite que as mitocôndrias defeituosas de uma mãe sejam substituídas por uma de dador saudável. No entanto, esta técnica é complexa, e mesmo o IVF padrão é bem-sucedido em menos de um em três ciclos.

"Há claramente um longo caminho a percorrer até que o nosso trabalho possa levar a um tratamento para doenças mitocondriais. Mas mostra que existe o potencial para um tratamento futuro que elimina a complexidade da terapia de substituição mitocondrial e permitiria que as mitocôndrias defeituosas fossem reparadas em crianças e adultos”, acrescentou Minczuk.

A investigação foi financiada pelo Medical Research Council UK, a Champ Foundation e a Lily Foundation.