Cientistas do Laboratório Europeu de Biologia Molecular de Roma, em colaboração com Tim Bestor da Universidade de Columbia, em Nova York, e John Edwards da Universidade de Washington, em St. Louis, Missouri, mostram pela primeira vez como a metilação de DNA instrui as células a reprimir partes do seu genoma induzindo a montagem de um complexo de silenciamento. Este trabalho foi publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

A metilação do DNA é a única modificação epigenética conhecida por ser herdada quando as células se dividem, o que significa que, uma vez que uma sequência específica de DNA é metilada, ela permanece nesse estado durante toda a vida útil de um organismo. A metilação age como uma marca no DNA que inativa alguns genes de uma maneira que depende da origem dos pais. A metilação de DNA também age como um mecanismo de defesa celular contra pedaços parasitários de DNA que podem se mover dentro do genoma e ameaçar sua integridade. A modificação instrui as células a reprimir esses chamados transposons.

Apesar de quatro décadas de pesquisa, o mecanismo preciso pelo qual a metilação de DNA reprime a expressão genética permaneceu desconhecido. Os cientistas do grupo de Mathieu Boulard descobriram que a proteína TRIM28, que é um fator de silenciamento conhecido que não havia sido previamente ligado à metilação do DNA, é necessária para a repressão de genes metilados. No entanto, o TRIM28 não interage diretamente com o DNA, o que significa que outras proteínas devem estar envolvidas no processo.

Usando uma combinação de análises genéticas e bioquímicas, eles mostraram que, na presença da metilação do DNA, trim28 se liga à enzima OGT, que modifica outras proteínas adicionando grupos de açúcar (um processo conhecido como glicosilação). Eles também mostram que a glicosilação direcionada à metilação de proteínas específicas de ligação de DNA impede que genes metilados sejam expressos.

"Nosso estudo revela que a glicosilação proteica desempenha um papel central na metilação do DNA, revelando assim o mecanismo por trás da modificação epigenética mais estudada", explica Matthieu Boulard, Líder do Grupo do Laboratório Europeu de Biologia Molecular de Roma.

A primeira evidência de que a glicosilação desempenha uma função importante na regulação genética veio de outro estudo na EMBL, que mostrou que a glicosilação reprime genes de desenvolvimento em determinadas células durante o desenvolvimento da mosca-das-frutas Drosophila. No entanto, a repressão genética neste caso não envolve metilação de DNA.

Boulard diz: "Mostramos que a metilação de DNA em mamíferos induz o silenciamento genético ativando um processo que induz a glicosilação de fatores regulatórios. Esses achados abordam uma das questões centrais no campo da epigenética, que é a natureza do mecanismo que reprime os promotores metilados."