No entanto, o papel da micróglia na Doença de Alzheimer e a sua relação com a acumulação de placas amiloides permanecem pouco claros. Agora, uma equipa de cientistas da Duke-NUS Medical School e da Monash University encontrou as assinaturas de expressão genética subjacentes à micróglia associada à fagocitose da placa amiloide – ou seja, a absorção e digestão de depósitos da proteína beta amiloide (Aβ) no cérebro. Os resultados, relatados na revista Nature Communications, oferecem um novo alvo para intervenções que visam abordar o mecanismo subjacente à doença desta doença incurável.

Para investigar as diferenças entre cérebros saudáveis e os de pacientes com Doença de Alzheimer na resolução de células únicas, a equipa de cientistas da Duke-NUS e do Monash Biomedicine Discovery Institute iniciou um projeto ambicioso para estudar de forma abrangente as mudanças de expressão genética em tipos específicos de células cerebrais humanas que estão associadas à progressão da doença de Alzheimer. Desse estudo, publicado na Nature Neuroscience em 2019, a equipa tem-se focado na micróglia.

"Procurámos compreender os mecanismos moleculares e as diferenças entre a micróglia que engolia ativamente placas amiloides na doença de Alzheimer e as que não o fazem", disse o professor associado Enrico Petretto, do Programa de Distúrbios Cardiovasculares e Metabólicos de Duke-NUS, coautor do estudo.

A equipa fê-lo usando uma mancha, chamada metoxia-XO4, que visa especificamente a micróglia que engoliu placas amiloides. Usaram a mancha em modelos pré-clínicos da doença de Alzheimer e depois examinaram a expressão genética na micróglia manchada. Investigaram diferenças na expressão genética subjacentes à capacidade da micróglia de ingerir partículas (por exemplo, placa amiloide) e identificaram moléculas reguladoras associadas.

"Compreender este mecanismo é importante porque agora temos vários novos alvos para perseguir e, no futuro, esses alvos podem abrir uma nova frente contra esta doença devastadora", disse o José M. Polo, do Monash Biomedicine Discovery Institute, coautor do estudo.

Os estudos revelaram que para a micróglia que não tomou a amiloide, os seus padrões de expressão genética são mais semelhantes à micróglia envelhecida, que é conhecida por ser disfuncional e um dos principais intervenientes na patogénese da doença de Alzheimer. Além disso, após a micróglia ter engolido as placas amiloides associadas à Doença de Alzheimer, desenvolvem um padrão ou assinatura de expressão genética característico. Esta mudança na expressão genética é induzida, em parte, por um gene chamado Hif1a. A expressão genética alterada aumenta a capacidade da micróglia de tomar proteínas como a amiloide, ao mesmo tempo que a redução de Hif1a faz o inverso, destacando a importância de Hif1a no controlo desta função. Este papel regulador da Hif1a também pode aplicar-se à função micróglia de remover sinapses danificadas.

"É possível que este processo seja inicialmente protetor", disse Petretto, "com a micróglia efetivamente podando sinapses danificadas localizadas perto de placas." Os cientistas suspeitam, no entanto, que este processo de poda mais tarde vai mal à medida que a doença progride.

A equipa também usou modelos computacionais para prever as redes de moléculas envolvidas na absorção de micróglias de proteínas e identificou potenciais alvos para estudar para o desenvolvimento de fármacos. A rapamicina imunossupressora amplamente usada, por exemplo, foi encontrada para bloquear o gene Hif1a de desencadear micróglia para engolir placas amiloides.

"Esta relação entre Hif1a e o declínio cognitivo da doença de Alzheimer ainda está por descobrir de forma abrangente", disse Gabriel Chew, autor do artigo. "O trabalho futuro pode focar-se em usar a ferramenta de edição de genes CRISPR para testar o impacto da manipulação de Hif1a na severidade dos sintomas e na progressão da doença."