Em Portugal, o cancro do Pâncreas é considerado a 3ª neoplasia maligna mais frequente do tubo digestivo, estimando-se que, todos os anos, sejam diagnosticados cerca de 1500 novos casos. Para que possamos entender esta doença, começo por lhe perguntar que tipos de tumores podem acometer este órgão, quais os mais frequentes e aqueles que apresentam pior prognóstico?

O pâncreas está situado atrás do estômago, no abdómen superior, sendo a maior glândula do corpo humano. Existem dois tipos de células no pâncreas: as células endócrinas e as células exócrinas. O adenocarcinoma tem origem nas células do pâncreas exócrino produtoras de enzimas digestivas, é o tipo de cancro mais frequente (90-95%), e também o de pior prognóstico. Cerca de 5% correspondem a tumores neuroendócrinos, com origem no pâncreas endócrino, ou seja, em células produtoras de hormonas com a insulina, glucagon ou a gastrina. Menos de 1% correspondem a tumores exócrinos muito raros, como o carcinoma de células acinares, a neoplasia pseudopapilar sólida ou o pancreatoblastoma. Atualmente o adenocarcinoma do pâncreas tem uma taxa média de sobrevida aos 5 anos de 3% a 9%, sendo a expectativa de vida no momento do diagnóstico de apenas 4,6 meses.

Apesar de alguns especialistas defenderem que este tipo cancro atinge tanto homens quanto mulheres, a verdade é que alguns estudos dão conta de que esta doença é duas vezes mais frequente no sexo masculino. Qual pode ser a justificação?

Em Portugal, à semelhança do resto da Europa, registam-se mais mortes por cancro do pâncreas nos homens do que nas mulheres (14,12 vs. 8,88 por 100.000 habitantes) sendo que estes atingem o pico máximo 70 e os 74 anos de idade, cerca de 15 anos mais cedo que as mulheres (pico máximo no grupo > 85 anos). Este facto pode ser justificado pela maior prevalência dos hábitos tabágicos, que é o principal factor de risco para este tipo de cancro, no sexo masculino. Por outro lado, também a pancreatite crónica associada ao alcoolismo são mais prevalentes no sexo masculino, constituindo outros importantes factores de risco para esta neoplasia.

Aproveitando que já mencionou o tabagismo e a pancreatite crónica como sendo importantes fatores de risco, que outros fatores podem estar associados a um risco aumentado para o desenvolvimento deste tipo de cancro?

Embora sejam necessários mais estudos que possam ajudar na compreensão das causas do cancro do pâncreas, há vários factores de risco que aumentam a probabilidade de desenvolver a doença. A elevada prevalência destes fatores de risco nos países industrializados pode justificar o aumento global da incidência de cancro do pâncreas.

Estima-se que dois terços dos principais factores de risco associados ao cancro do pâncreas sejam potencialmente modificáveis, oferecendo uma oportunidade para a prevenção da doença.

O tabagismo está relacionado com 20% de todos os cancros do pâncreas e causa um aumento de 75% em comparação com não fumadores. O risco aumenta com o número de cigarros fumados e o tempo de exposição.

A obesidade contribui para pior prognóstico e taxas de sobrevida. Os indivíduos obesos têm um risco 47% maior de cancro do pâncreas comparativamente aos indivíduos com um índice de massa corporal normal (IMC).

Embora exista um risco aumentado de cancro do pâncreas em doentes com diabetes de longa data, a diabetes de início recente está frequentemente associada a malignidade pancreática. Os indivíduos que foram diagnosticados com diabetes há menos de quatro anos têm um risco 50% maior de desenvolver cancro do pâncreas, em comparação com indivíduos que têm diabetes há mais de 5 anos.

Os doentes com pancreatite crónica, especialmente aqueles que têm pancreatite hereditária, têm um risco aumentado de desenvolver cancro do pâncreas. Aproximadamente 4% dos pacientes com pancreatite crónica desenvolverão este cancro. O álcool parece ser um fator de risco adicional, estando o risco particularmente aumentado na presença de pancreatite crónica.

Quando falamos de fatores de risco é importante referir que se estima que até 10% dos casos de cancro do pâncreas estejam relacionados com condições genéticas.

Que condições genéticas são essas? Para estes casos, faz sentido a realização de testes genéticos? Como é acompanhada a pessoa com história familiar de cancro no pâncreas?

A avaliação da história oncológica de um doente com cancro do pâncreas é fundamental. Devem ser referenciados, a consulta para avaliação genética, todos os doentes com um síndroma genético associado a cancro do pâncreas ou com história familiar de alto risco.

O risco de cancro pancreático está aumentado em doentes com história familiar de alto risco (2 familiares de primeiro grau afetados ou 3 familiares com a doença, sendo pelo menos 1 de primeiro grau). Num doente com história familiar de alto risco está indicado o rastreio genético com pesquisa de algumas mutações específicas já conhecidas associadas a este tipo de cancro. Contudo em apenas 3 a 5% destes doentes é identificada uma mutação genética, nos restantes 90% não se identifica qualquer mutação provavelmente por não estarem ainda identificadas grande parte das mutações implicadas.

Estão também identificados determinados síndromes de predisposição genética associadas ao cancro do pâncreas, como pancreatite hereditária, Sindrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Lynch.

Embora os programas de rastreio não estejam ainda bem estabelecidos, mesmo nesta população de risco, é consensual que estes doentes devem iniciar o seu rastreio pelos 50 anos, ou 40 anos no caso da pancreatite hereditária, com a realização de ressonância magnética (ou ecoendoscopia) com periodicidade anual. Lamentavelmente não há biomarcadores conhecidos que permitam um rastreio mais facilmente exequível e com menores custos.

Tendo em conta que a maioria dos doentes apresenta sintomas vagos e não específicos, a que sinais devemos estar atentos?

Os sintomas podem ser difíceis de identificar, dependem da sua localização e geralmente são vagos e inespecíficos, dificultando o reconhecimento e o diagnóstico precoce da doença. Pode manifestar-se por dor na região superior do abdómen com irradiação para as costas, que agrava após as refeições e na posição de decúbito dorsal. A cor amarelada da pele e urina turva são sintomas mais frequentes nos tumores da cabeça do pâncreas. Outros sintomas menos frequentes são a comichão, indigestão, alteração dos hábitos intestinais, perda de peso inexplicável, depressão, perda de apetite, fenómenos de trombose vascular ou diabetes de diagnóstico recente. Estes sintomas podem estar associados a outras condições pelo que não são específicos desta patologia.

Como é feito o diagnóstico e estadiamento da doença? Quais os principais desafios nesta área?

O diagnóstico do cancro do pâncreas é frequentemente tardio, pois os sintomas surgem num estadio avançado da doença. À data do diagnóstico apenas 20% são candidatos cirúrgicos. Por outro lado, o pâncreas tem uma localização muito profunda no abdómen, com muitas estruturas envolventes, o que dificulta a observação de todos os seus segmentos em alguns métodos de imagem. Mas quando já há sintomas, quase sempre a realização de uma ecografia abdominal é suficiente para a suspeita diagnóstica do cancro. A ecografia é um método simples, não invasivo e inócuo. A realização de tomografia computorizada, ressonância magnética e/ou ecoendoscopia são habitualmente necessários na confirmação do diagnóstico e estadiamento do tumor.

A ecoendoscopia é um exame que combina endoscopia e ecografia de alta resolução. O aparelho utilizado para a realização do exame designa-se ecoendoscópio. Trata-se de um endoscópio fino e flexível, especialmente equipado com uma sonda (transdutor) de ecografia em miniatura que se encontra acoplada à extremidade do aparelho, e que permite a realização de ecografia no interior do tubo digestivo, com uma avaliação privilegiada do pâncreas através do estômago e duodeno. É útil no diagnóstico e estadiamento locoregional do cancro do pâncreas.

A ecoendoscopia tem a vantagem, sobre os outros métodos, de poder obter amostras de tecido por punção com agulha de lesões pancreáticas sólidas, demonstrando uma sensibilidade de 85-92% e uma especificidade de 94-100%.

No que diz respeito ao tratamento, que opções terapêuticas existem? E o que pode condicionar a escolha dos métodos terapêuticos?

O cancro do pâncreas apresenta frequentemente metástases ou “micro-metástases” à data do diagnóstico, pelo que o tratamento deste tipo de tumor envolve quase sempre a combinação de várias modalidades e não apenas a ressecção cirúrgica. A abordagem multidisciplinar deste tipo de cancro deve integrar várias valências como a Gastrenterologia, Cirurgia, Oncologia e Radioterapia, Imagiologia e Anatomia Patológica.

À data do diagnóstico apenas 20% são candidatos cirúrgicos, e mesmo nestes, a sobrevivência aos 5 anos é de apenas 30%.

O tratamento quase sempre envolve a realização de quimioterapia isoladamente ou em associação com a radioterapia nos doentes que não são candidatos cirúrgicos.

A terapia neoadjuvante, tratamento de quimioterapia realizado inicialmente com objectivo de reduzir o tamanho dos tumores antes da cirurgia, é atualmente a opção de eleição nos casos potencialmente operáveis. Desta forma pode controlar a progressão da doença ao mesmo tempo que reduz o tamanho de tumores grandes, permitindo ressecção mais eficaz, com melhores taxas de sobrevivência.

Nos últimos anos temos assistido a importantes progressos da investigação no sentido de encontrar biomarcadores moleculares que permitam uma terapêutica dirigida a novos alvos e desta forma possam ter impacto no prognóstico da doença. Mais investigação é, no entanto, necessária na área da investigação molecular do cancro do pâncreas.

Quais a perspectivas para o futuro, quanto ao diagnóstico e tratamento desta doença?

O cancro do pâncreas tem a menor taxa de sobrevivência de todos os cancros na Europa e o número de mortes quase duplicou nas últimas três décadas. Se nada for feito, este cancro vai continuar a matar cada vez mais pessoas, pelo que é urgente criar estratégias, definir desafios e alcançar metas que possam de alguma forma alterar esta tendência.

Os maiores desafios nesta área prendem-se com a identificação dos grupos de risco de forma a que possam entrar num programa de vigilância, ampliar o nosso conhecimento das lesões precursoras deste tipo de cancro de forma a evitar o sobretratamento bem como o desenvolvimento de biomarcadores e métodos de imagem adequados para o rastreio, com baixo custo, alta sensibilidade e especificidade e preferencialmente não invasivos. Por outro lado é fundamental o investimento na investigação de novas terapias mais dirigidas, com diferentes alvos terapêuticos e novas formas de abordagem que possam melhorar o panorama atual da doença avançada.  

No contexto do diagnóstico, esperam-se progressos significativos nos próximos anos na área da investigação molecular, com a identificação de biomarcadores que possam ser detectados no sangue com elevada acuidade e que permitam reconhecer a doença num estadio verdadeiramente precoce. O impacto destes biomarcadores no diagnóstico precoce na população em geral ou em grupos de risco identificados, na reformulação dos alvos terapêuticos ou mesmo na monitorização da resposta ao tratamento pode ser determinante na mudança do paradigma.

Noutro contexto, a investigação sobre o impacto do microbioma no cancro do pâncreas, têm sido uma nova área de particular interesse, já que o pâncreas era anteriormente considerado um órgão estéril. Verificou-se que a população microbiana do pâncreas cancerígeno é aproximadamente 1.000 vezes superior à de um pâncreas não cancerígeno. Estudos recentes demonstraram que a remoção de bactérias do intestino e do pâncreas retardava o crescimento do cancro e reprogramava as células imunológicas para reagir contra as células cancerígenas. Esses achados são significativos e podem mudar a prática, pois a remoção de certas espécies bacterianas poderia aumentar a eficácia da quimioterapia ou imunoterapia, além de que permitiria aumentar as “boas” bactérias dos doentes, a fim de retardar o crescimento do tumor ou diminuir o risco de cancro do pâncreas. Estes dados podem conduzir ao desenvolvimento de tratamentos que podem inibir o crescimento do tumor, alterar o comportamento metastático e, finalmente, alterar a progressão da doença.

Ainda no campo da investigação, estudos recentes descobriram que a imunidade de células T tem sido associada à sobrevivência a longo prazo sem precedentes de um pequeno grupo de doentes com cancro do pâncreas. As células T, um tipo de glóbulo branco, ajudam a combater doenças e infecções e desempenham um papel vital na imunidade mediada por células. Novas pesquisas concentram-se na identificação de quais as moléculas específicas que são capazes de estimular uma resposta imune, o que potencialmente ajudará no desenvolvimento e aplicação de futuras imunoterapias para o benefício dos doentes.

No futuro, uma maior compreensão do papel do microbioma, tanto como dos biomarcadores de risco aumentado para cancro do pâncreas, quanto possíveis alvos terapêuticos e imunoterapia contra o cancro, aproxima a promessa da medicina personalizada e a esperança de melhores resultados no tratamento.

No âmbito do Dia Mundial do Cancro do Pâncreas, que hoje se assinala, que mensagem gostaria de deixar?

Na última década assistiu-se a um aumento do número de casos de cancro do pâncreas, especialmente em países desenvolvidos. Atualmente constitui a terceira causa de morte por cancro na Europa. O número de pessoas que morrem a cada ano com cancro do pâncreas tem aumentado continuamente nos últimos 40 anos.

Os números são assustadores e o futuro é pouco promissor se nada for feito para travar esta tendência.

Apesar da estatística devastadora, a consciencialização pública e política sobre esta doença está muito aquém do desejável e parece ter sido negligenciada durante décadas. Os planos nacionais de cancro raramente mencionam o cancro do pâncreas, e o financiamento da investigação nesta área é incrivelmente baixo para um cancro tão mortal. É urgente o investimento nesta área! Com o aumento da investigação, podemos melhorar a nossa compreensão sobre este cancro tão complexo, identificar ferramentas corretas para alcançar um diagnóstico mais precoce e, finalmente, salvar mais vidas.                  

No Dia Mundial do Cancro do Pâncreas devemos deixar uma mensagem de esperança no futuro. Têm sido feitos avanços consistentes que visam o diagnóstico cada vez mais precoce, quer pela definição dos grupos de risco, pela ampliação do conhecimento sobre a história natural de lesões precursoras ou mesmo pela identificação de biomarcadores moleculares que permitam instituir um programa de rastreio. Por outro lado, a sobrevivência dos doentes com lesões potencialmente operáveis também tem sido alvo de alguns progressos positivos, nomeadamente ao nível da terapêutica neoadjuvante.

A terapêutica combinada, conjugando agentes que atuam a nível do estroma do tumor, uma barreira que envolve as células tumorais e as protege da ação de determinados agentes quimioterápios, e agentes de quimioterapia e imunoterapia, poderá ampliar a taxa de resposta à terapêutica médica.

Uma outra linha de estudo nesta área, e com resultados muito promissores, é a terapêutica anti-tumoral dirigida por ecoendoscopia, com injeção direta na massa tumoral de agentes anti-tumorais ou com ação imuno-reguladora, em doentes com doença em estadio avançado.